Intorno al 1578 è ampliato e ristrutturato su progetto di Pellegrino Tibaldi, uno dei più importanti architetti dell'epoca; allo stesso periodo risalgono gli affreschi al piano terra.
Il palazzo Sampieri conoscerà altri interventi di abbellimento seicenteschi, fino all'ultima importante ristrutturazione del XVIII secolo che, con l' aggiunta del terzo piano, lo porta all'attuale e definitivo aspetto. Nel corso dei secoli palazzo Talon Sampieri ospiterà Papi, Re, artisti e compositori tra i quali Papa Giulio II, Vittorio Emanuele III, Gioacchino Rossini e Ottorino Respighi.